Drogathalidomidbyl v 60. letech stažen, protože způsoboval devastující defekty u novorozenců, ale zároveň byl široce používán k léčbě roztroušené sklerózy a jiných krevních nádorů a může se svými chemickými příbuznými podporovat buněčnou destrukci dvou specifických proteinů, které jsou členy rodina konvenčních „bezlékových“ proteinů (transkripční faktory), které mají specifický molekulární vzor, ​​motiv C2H2 zinkového prstu.

V nedávné studii publikované v mezinárodním časopise Science vědci z MIT Boulder Institute a dalších institucí zjistili, že thalidomid a příbuzné léky mohou poskytnout výzkumným pracovníkům výchozí bod pro vývoj nového typu protirakovinné sloučeniny, která by se měla zaměřit na přibližně 800 transkripční faktory, které sdílejí stejný motiv. Transkripční faktory se vážou na DNA a koordinují expresi více genů, které jsou často specifické pro konkrétní typy buněk nebo tkáně; tyto proteiny jsou spojeny s mnoha rakovinami, když se pokazí, ale vědci zjistili, že může být obtížné je zaměřit pro vývoj léků, protože transkripční faktory často míjejí místa, kde s nimi molekuly léků přicházejí do přímého kontaktu.

Thalidomid a jeho chemické příbuzné pomalidomid a lenalidomid mohou nepřímo zaútočit na své cíle tím, že přijmou protein zvaný cereblon - dva transkripční faktory, které mají C2H2 ZF: IKZF1 a IKZF3. Cereblon je specifická molekula nazývaná E3 ubikvitin ligáza a může značit specifické proteiny pro degradaci buněčným oběhovým systémem. V nepřítomnosti thalidomidu a jeho příbuzných cereblon ignoruje IKZF1 a IKZF3; v jejich přítomnosti podporuje rozpoznání těchto transkripčních faktorů a jejich značení pro zpracování.

Nová role protentostarověkýlék

Lidský genom je schopen kódovat přibližně 800 transkripčních faktorů, jako jsou IKZF1 a IKZF3, které jsou schopné tolerovat určité mutace v motivu C2H2 ZF; identifikace specifických faktorů, které mohou pomoci při vývoji léků, může výzkumníkům pomoci zjistit, zda jsou jiné podobné transkripční faktory citlivé na léky podobné thalidomidu. Pokud by byl přítomen jakýkoli lék podobný thalidomidu, vědci by mohli určit přesné vlastnosti C2H2 ZF pozorované proteinem cereblon, který pak testoval schopnostthalidomidpomalidomid a lenalidomid k indukci degradace 6 572 specifických variant motivu C2H2 ZF v buněčných modelech. Nakonec výzkumníci identifikovali šest proteinů obsahujících C2H2 ZF, které by se staly citlivými na tyto léky, z nichž čtyři nebyly dříve považovány za cíle pro thalidomid a jeho příbuzné.

Vědci poté provedli funkční a strukturální charakterizaci IKZF1 a IKZF3, aby lépe porozuměli mechanismům interakce mezi transkripčními faktory, cereblonem a jejich thalidomidem. Kromě toho také provedli 4 661 mutačních počítačových modelů, aby zjistili, zda by se daly předpovědět další transkripční faktory, které se zapojí do mozku v přítomnosti léku. Výzkumníci naznačili, že vhodně modifikované léky podobné thalidomidu by měly přimět mozek, aby označil specifické izoformy transkripčního faktoru C2H2 ZF, aby jej znovu použil.