Popis

Lenalidomid (CC-5013) je derivát thalidomidu a perorálně aktivní imunomodulátor.Lenalidomid (CC-5013) je ligandem ubikvitin E3 ligázy cereblon (CRBN) a způsobuje selektivní ubikvitinaci a degradaci dvou lymfoidních transkripčních faktorů, IKZF1 a IKZF3, ubikvitin ligázou CRBN-CRL4.Lenalidomid (CC-5013) specificky inhibuje růst zralých B-buněčných lymfomů, včetně mnohočetného myelomu, a indukuje uvolňování IL-2 z T buněk.

Pozadí

Lenalidomid (také známý jako CC-5013), perorální derivát thalidomidu, je antineoplastické činidlo vykazující protinádorovou aktivitu prostřednictvím různých mechanismů, včetně aktivace imunitního systému, inhibice angiogeneze a přímých antineoplastických účinků.Byl rozsáhle studován pro léčbu mnohočetného myelomu a myelodysplastického syndromu, stejně jako lymfoproliferativních poruch včetně chronické lymfocytární leukémie (CLL) a non-Hodgkinského lymfomu.Podle nedávných studií Lnalidomid podporuje a obnovuje funkci imunitního systému u pacientů s CLL indukcí nadměrné exprese kostimulačních molekul v leukemických lymfocytech, aby se obnovila humorální imunita a produkce imunoglobulinů, stejně jako zlepšení schopnosti T buněk a leukemických buněk tvořit synapse s T lymfocyty.

Odkaz

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia a Segundo Gonzalez.Lenalidomid a chronická lymfocytární leukémie.BioMed Research International 2013.

In Vitro

Lenalidomid je účinný při stimulaci proliferace T buněk a IFN-γ a produkce IL-2.Bylo prokázáno, že lenalidomid inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů TNF-αIL-1, IL-6, IL-12 a zvýšit produkci protizánětlivého cytokinu IL-10 z lidských PBMC.Lenalidomid snižuje produkci IL-6 přímo a také inhibicí buněk mnohočetného myelomu (MM) a interakce stromálních buněk kostní dřeně (BMSC), což zvyšuje apoptózu myelomových buněk[2].Interakce s komplexem CRBN-DDB1 v závislosti na dávce je pozorována u thalidomidu, lenalidomidu a pomalidomidu s hodnotami IC50 ~30μM, ~3μM a ~3μM, v tomto pořadí, Tyto buňky se sníženou expresí CRBN (U266-CRBN60 a U266-CRBN75) méně reagují než rodičovské buňky na antiproliferativní účinky lenalidomidu v rozmezí dávka-odpověď 0,01 až 10μM[3].Lenalidomid, analog thalidomidu, funguje jako molekulární lepidlo mezi lidskou E3 ubikvitin ligázou cereblon a CKIα Ukázalo se, že indukuje ubikvitinaci a degradaci této kinázy, čímž pravděpodobně zabíjí leukemické buňky aktivací p53.

Toxicita lenalidomidu v dávkách až 15, 22,5 a 45 mg/kg cestou IV, IP a PO.Omezené rozpustností v našem dávkovacím vehikulu PBS jsou tyto maximální dosažitelné dávky lenalidomidu dobře tolerovány s výjimkou jednoho úmrtí myši (ze čtyř celkových dávek) při dávce 15 mg/kg IV.Je pozoruhodné, že ve studii nebyly pozorovány žádné další toxicity při IV dávkách 15 mg/kg (n=3) nebo 10 mg/kg (n=45) nebo při jakékoli jiné hladině dávky prostřednictvím IV, IP a PO.

Úložný prostor

Chemická struktura

Související biologická data

Související biologická data