Pozadí

Apixaban je vysoce selektivní a reverzibilní inhibitor faktoru Xa s hodnotami Ki 0,08 nM a 0,17 nM u člověka a králíka [1].

Faktor X, také známý pod eponymem Stuart-Prower faktor, je enzym koagulační kaskády. Faktor X je aktivován hydrolýzou na faktor Xa oběma faktory IX. Faktor Xa je aktivovaná forma koagulačního faktorutrombokinázy. Inhibice faktoru Xa by mohla nabídnout alternativní metodu antikoagulace. Přímé inhibitory Xa jsou populární antikoagulancia [2].

In vitro: Apixaban vykazoval vysoký stupeň účinnosti, selektivity a účinnosti na faktor Xa s Ki 0,08 nM a 0,17 nM pro lidský faktor Xa a králičí faktor Xa [1]. Apixaban prodloužil srážecí časy normální lidské plazmy o koncentrace (EC2x) 3,6, 0,37, 7,4 a 0,4 μM, které jsou potřebné ke zdvojnásobení protrombinového času (PT), modifikovaného protrombinového času (mPT), aktivovaného parciálního tromboplastinového času ( APTT) a HepTest. Kromě toho Apixaban vykazoval nejvyšší účinnost v lidské a králičí plazmě, ale nižší účinnost v plazmě potkanů ​​a psů v testech PT i APTT [3].

In vivo: Apixaban vykazoval vynikající farmakokinetiku s velmi nízkou clearance (Cl: 0,02 l kg-1h-1) a nízkým distribučním objemem (Vdss: 0,2 l/kg) u psů. Kromě toho Apixaban také vykazoval střední poločas s T1/2 5,8 hodiny a dobrou perorální biologickou dostupnost (F: 58 %) [1]. U králičích modelů arteriovenózní zkratové trombózy (AVST), žilní trombózy (VT) a elektricky zprostředkované karotidové arteriální trombózy (ECAT) vykazoval Apixaban antitrombotické účinky s EC50 270 nM, 110 nM a 70 nM způsobem závislým na dávce[3] ]. Apixaban významně inhiboval aktivitu faktoru Xa s IC50 0,22 μM u králíka ex vivo[4]. U šimpanzů apixaban také vykazoval malý distribuční objem (Vdss: 0,17 l kg-1), nízkou systémovou clearance (Cl: 0,018 l kg-1h-1) a dobrou perorální biologickou dostupnost (F: 59 %) [5].

Reference:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, a kol. Objev 1-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4- c] pyridin-3-karboxamid (Apixaban, BMS-562247), vysoce účinný, selektivní, účinný a perorálně biologicky dostupný inhibitor krve koagulační faktor Xa[J]. Journal of medical chemistry, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu PS. Přímé inhibitory faktoru Xa jako antikoagulanty[J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B a kol. Apixaban, perorální, přímý a vysoce selektivní inhibitor faktoru Xa: in vitro, antitrombotické a antihemostatické studie[J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6 (5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, a kol. Metabolismus, farmakokinetika a farmakodynamika inhibitoru faktoru Xa apixabanu u králíků[J]. Journal of thrombosis and thrombolysis, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D a kol. Preklinická farmakokinetika a farmakodynamika apixabanu, silného a selektivního inhibitoru faktoru Xa[J]. Evropský časopis pro metabolismus a farmakokinetiku léčiv, 2011, 36(3): 129-139.

Apixaban je vysoce selektivní a reverzibilní inhibitor faktoru Xa s hodnotami Ki 0,08 nM a 0,17 nM u člověka a králíka [1].

Faktor X, také známý pod eponymem Stuart-Prower faktor, je enzym koagulační kaskády. Faktor X je aktivován hydrolýzou na faktor Xa oběma faktory IX. Faktor Xa je aktivovaná forma koagulačního faktorutrombokinázy. Inhibice faktoru Xa by mohla nabídnout alternativní metodu antikoagulace. Přímé inhibitory Xa jsou populární antikoagulancia [2].

In vitro: Apixaban vykazoval vysoký stupeň účinnosti, selektivity a účinnosti na faktor Xa s Ki 0,08 nM a 0,17 nM pro lidský faktor Xa a králičí faktor Xa [1]. Apixaban prodloužil srážecí časy normální lidské plazmy o koncentrace (EC2x) 3,6, 0,37, 7,4 a 0,4 μM, které jsou potřebné ke zdvojnásobení protrombinového času (PT), modifikovaného protrombinového času (mPT), aktivovaného parciálního tromboplastinového času ( APTT) a HepTest. Kromě toho Apixaban vykazoval nejvyšší účinnost v lidské a králičí plazmě, ale nižší účinnost v plazmě potkanů ​​a psů v testech PT i APTT [3].

In vivo: Apixaban vykazoval vynikající farmakokinetiku s velmi nízkou clearance (Cl: 0,02 l kg-1h-1) a nízkým distribučním objemem (Vdss: 0,2 l/kg) u psů. Kromě toho Apixaban také vykazoval střední poločas s T1/2 5,8 hodiny a dobrou perorální biologickou dostupnost (F: 58 %) [1]. U králičích modelů arteriovenózní zkratové trombózy (AVST), žilní trombózy (VT) a elektricky zprostředkované karotidové arteriální trombózy (ECAT) vykazoval Apixaban antitrombotické účinky s EC50 270 nM, 110 nM a 70 nM způsobem závislým na dávce[3] ]. Apixaban významně inhiboval aktivitu faktoru Xa s IC50 0,22 μM u králíka ex vivo[4]. U šimpanzů apixaban také vykazoval malý distribuční objem (Vdss: 0,17 l kg-1), nízkou systémovou clearance (Cl: 0,018 l kg-1h-1) a dobrou perorální biologickou dostupnost (F: 59 %) [5].

Reference:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, a kol. Objev 1-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4- c] pyridin-3-karboxamid (Apixaban, BMS-562247), vysoce účinný, selektivní, účinný a perorálně biologicky dostupný inhibitor krve koagulační faktor Xa[J]. Journal of medical chemistry, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu PS. Přímé inhibitory faktoru Xa jako antikoagulanty[J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B a kol. Apixaban, perorální, přímý a vysoce selektivní inhibitor faktoru Xa: in vitro, antitrombotické a antihemostatické studie[J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6 (5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, a kol. Metabolismus, farmakokinetika a farmakodynamika inhibitoru faktoru Xa apixabanu u králíků[J]. Journal of thrombosis and thrombolysis, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D a kol. Preklinická farmakokinetika a farmakodynamika apixabanu, silného a selektivního inhibitoru faktoru Xa[J]. Evropský časopis pro metabolismus a farmakokinetiku léčiv, 2011, 36(3): 129-139.

Chemická struktura