Pozadí

Ezetimib je účinný a nový inhibitor absorpce cholesterolu [1].

Cholesterol je lipidová molekula a je nezbytný pro stavbu a udržení strukturální integrity a tekutosti membrán.Slouží také jako prekurzor vitaminu D, žlučových kyselin a steroidních hormonů.

V diferencovaných buňkách Caco-2 inkubovaných s karotenoidem (1 μM) inhiboval ezetimib (10 mg/l) transport karotenoidů s 50% inhibicí pro ɑ-karoten a β-karoten.Také inhiboval transport β-kryptoxantinu, lykopenu a luteinu:zeaxantinu (1:1).Současně ezetimib inhiboval transport cholesterolu o 31 %.Ezetimib snižoval expresi povrchových receptorů SR-BI, transportér kazety vázající ATP, podrodinu A (ABCA1), protein Niemann-Pick typu C1 Like 1 (NPC1L1) a receptor retinoidní kyseliny (RAR)γ, proteiny vázající sterol-regulační element SREBP -1 a SREBP-2 a jaterní X receptor (LXR)β [3].

U myší s knockoutem apolipoproteinu E (apoE-/-) inhiboval ezetimib (3 mg/kg) absorpci cholesterolu o 90 %.Ezetimib snižoval plazmatický cholesterol, zvyšoval hladiny HDL a inhiboval progresi aterosklerózy [1].Ve fázi III studií na lidech Ezetimib (10 mg) významně snížil hladiny LDL cholesterolu, celkového cholesterolu a triglyceridů a zvýšil hladinu HDL cholesterolu [2].

Reference:
[1].Davis HR Jr., Compton DS, Hoos L a kol.Ezetimib, silný inhibitor absorpce cholesterolu, inhibuje rozvoj aterosklerózy u ApoE knockout myší.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.Objev ezetimibu: pohled zvenčí receptoru.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Během A, Dawson HD, Harrison EH.Transport karotenoidů je snížen a exprese lipidových transportérů SR-BI, NPC1L1 a ABCA1 je downregulována v buňkách Caco-2 ošetřených ezetimibem.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Popis

Ezetimib (SCH 58235) je silný inhibitor absorpce cholesterolu.Ezetimib je inhibitor Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) a je to silný aktivátor Nrf2.

In Vitro

Ezetimib (Eze) působí jako silný aktivátor Nrf2, aniž by způsoboval cytotoxicitu.Ezetimib zvyšuje transaktivaci Nrf2, jak bylo zjištěno luciferázovým reportérovým testem.Ezetimib také upreguluje cílové geny Nrf2, včetně GSTA1, hemoxygenázy-1 (HO-1) a Nqo-1 v buňkách Hepa1c1c7 a MEF.Ezetimib upreguluje cílové geny Nrf2 v buňkách Nrf2+/+ MEF, zatímco tato indukce je v buňkách Nrf2-/- MEF zcela blokována.Celkově vzato, Ezetimib působí jako nový induktor Nrf2 způsobem nezávislým na ROS[1].Lidské hepatocyty huh7 jsou předem ošetřeny ezetimibem (10μM, 1 h) a inkubovány s kyselinou palmitovou (PA, 0,5 mM, 24 h) pro indukci jaterní steatózy.Léčba ezetimibem významně zmírňuje hladiny triglyceridů (TG) zvýšených PA, což je v souladu s naší studií na zvířatech.Léčba PA vedla k přibližně 20% snížení exprese mRNA ATG5, ATG6 a ATG7, která byla zvýšena léčbou ezetimibem.Kromě toho léčba ezetimibem významně zvýšila PA-indukované snížení abundance proteinu LC3[2].

MCE nezávisle nepotvrdila přesnost těchto metod.Jsou pouze orientační.

Podávání Ezetimibu (Eze) snižuje hmotnost jater myší krmených dietou s nedostatkem methioninu a cholinu (MCD).To je v souladu s příznivými účinky ezetimibu na jaterní steatózu.Histologie jater ukazuje výrazné mnohočetné kapénky makrovezikulárního tuku u myší na dietě MCD, ale léčba ezetimibem výrazně snižuje počet a velikost těchto kapiček.Kromě toho je ezetimibem významně zmírněna jaterní fibróza u myší krmených dietou MCD[1].Hladiny lipidů v krvi a játrech včetně TG, volných mastných kyselin (FFA) a celkového cholesterolu (TC) jsou u OLETF potkanů ​​léčených Ezetimibem významně sníženy.Kromě toho OLETF potkani vykazují vyšší sérové ​​hladiny glukózy, inzulínu, HOMA-IR, TG, FFA a TC než LETF zvířata, které jsou významně sníženy ezetimibem.Kromě toho histologická analýza ukázala, že kontrolní potkani OLETF vykazovali větší kapičky lipidů v hepatocytech než kontroly LETO odpovídající věku, které jsou oslabeny podáváním Ezetimibu[2].

Úložný prostor

Chemická struktura