Pozadí

IC50: nízký nanomolární rozsah pro inhibici všech členů rodiny TRK

LOXO-101 je inhibitor kinázy receptoru tropomyosinu (TRK).

Rodina neurotrofinových receptorů TRK a jejich neurotrofinové ligandy regulují růst, diferenciaci a přežití neuronů.

In vitro: V předchozí studii byl LOXO-101 hodnocen na inhibici enzymu mimo cílovou kinázu proti skupině kináz jiných než TRK při koncentraci 1 000 nM a koncentrací ATP kolem Km. Výsledky ukázaly, že LOXO-101 měl více než 50% inhibici pouze pro jednu non-TRK kinázu, kterou byl TNK2 s IC50 576 nM. Navíc zde nebyla ani relevantní inhibice hERG, ani prodloužené sledování QT [1].

In vivo: Studie na zvířatech zjistila, že LOXO-101 byl schopen inhibovat in vivo růst nádoru. Athymické nahé myši injikované buňkami KM12 byly denně po dobu 2 týdnů léčeny LOXO-101 a byla pozorována inhibice nádoru závislá na dávce, což ukazuje na schopnost LOXO-101 inhibovat růst nádoru in vivo [1].

Klinická studie: V roce 2014 byla provedena multicentrická studie zvyšování dávky fáze I u pacientů s pokročilými solidními tumory (ClinicalTrials.gov no. NCT02122913), aby se vyhodnotila bezpečnost a PK LOXO-101. Pacienti jsou dávkováni jednou nebo dvakrát denně po dobu 28 dnů kontinuálního dávkování v eskalujících kohortách. Předběžné údaje o PK a bezpečnosti naznačují, že hladiny volné plazmy LOXO-101 jsou v biologicky relevantních koncentracích, aby inhibovaly onkogeny TRK. V této studii vykázal první a jediný pacient fúzi TRK a rychlou klinickou regresi nádoru pozorovanou při léčbě LOXO-101 [1].

Odkaz:
[1] Doebele RC a kol. Onkogenní fúze NTRK u pacienta se sarkomem měkkých tkání s odpovědí na inhibitory kinázy související s tropomyosiny LOXO-101. Cancer Discov.2015 Říjen; 5 (10): 1049-57.

Popis

Larotrectinib (LOXO-101) je ATP-kompetitivní orální, selektivní inhibitor receptorů rodiny kinázy (TRK) s tropomyosinem, s nízkou nanomolární 50% inhibiční koncentrací proti všem třem izoformám (TRKA, B a C).

Klinická studie

Chemická struktura